Glycolyse

Le glucose est la source d'énergie la plus facilement disponible pour le corps. Après que les processus digestifs aient décomposé les polysaccharides en monosaccharides, y compris le glucose, les monosaccharides sont transportés à travers la paroi de l'intestin grêle et dans le système circulatoire, qui les achemine vers le foie. Dans le foie, les hépatocytes transmettent le glucose via le système circulatoire ou stockent l'excès de glucose sous forme de glycogène. Les cellules du corps absorbent le glucose circulant en réponse à l'insuline et, par une série de réactions appelées glycolyse, transfèrent une partie de l'énergie du glucose à l'ADP pour former de l'ATP (Figure 24.5). La dernière étape de la glycolyse produit le pyruvate.

La glycolyse commence par la phosphorylation du glucose par l'hexokinase pour former du glucose-6-phosphate. Cette étape utilise une molécule d'ATP, qui est le donneur du groupe phosphate. Sous l'action de la phosphofructokinase, le glucose-6-phosphate est converti en fructose-6-phosphate. À ce stade, une deuxième molécule d'ATP donne son groupe phosphate, formant du fructose-1,6-bisphosphate. Ce sucre à six carbones est divisé pour former deux molécules à trois carbones phosphorylées, le glycéraldéhyde-3-phosphate et le dihydroxyacétone phosphate, qui sont toutes deux converties en glycéraldéhyde-3-phosphate. Le glycéraldéhyde-3-phosphate est ensuite phosphorylé avec des groupes donnés par le dihydrogénophosphate présent dans la cellule pour former la molécule à trois carbones 1,3-bisphosphoglycérate. L'énergie de cette réaction provient de l'oxydation (élimination d'électrons) du glycéraldéhyde-3-phosphate. Dans une série de réactions menant au pyruvate, les deux groupes phosphate sont ensuite transférés à deux molécules d'ADP pour former deux molécules d'ATP. Ainsi, la glycolyse utilise deux molécules d'ATP mais en génère quatre, ce qui donne un gain net de deux molécules d'ATP et de deux molécules de pyruvate. En présence d'oxygène, le pyruvate continue vers le cycle de Krebs (également appelé cycle de l'acide citrique ou cycle des acides tricarboxyliques (TCA)), où de l'énergie supplémentaire est extraite et transmise.

Figure 24.5 Vue d'ensemble de la glycolyse Pendant la phase de consommation d'énergie de la glycolyse, deux molécules d'ATP sont consommées, transférant deux phosphates à la molécule de glucose. La molécule de glucose se divise ensuite en deux composés à trois carbones, chacun contenant un phosphate. Au cours de la deuxième phase, un phosphate supplémentaire est ajouté à chacun des composés à trois carbones. L'énergie de cette réaction endergonique est fournie par l'élimination de deux électrons de chaque composé à trois carbones. Pendant la phase de libération d'énergie, les phosphates sont retirés des deux composés à trois carbones et utilisés pour produire quatre molécules d'ATP.

La glycolyse peut être divisée en deux phases : la consommation d'énergie (également appelée amorçage chimique) et la production d'énergie. La première phase est la phase de consommation d'énergie, elle nécessite donc deux molécules d'ATP pour démarrer la réaction pour chaque molécule de glucose. Cependant, la fin de la réaction produit quatre molécules d'ATP, ce qui entraîne un gain net de deux molécules d'énergie ATP.

La glycolyse peut être exprimée par l'équation suivante :

Cette équation indique que le glucose, en combinaison avec l'ATP (la source d'énergie), le NAD⁺ (une coenzyme qui sert d'accepteur d'électrons) et le phosphate inorganique, se décompose en deux molécules de pyruvate, générant quatre molécules d'ATP — pour un rendement net de deux ATP — et deux coenzymes NADH contenant de l'énergie. Le NADH produit dans ce processus sera utilisé plus tard pour produire de l'ATP dans les mitochondries. Il est important de noter qu'à la fin de ce processus, une molécule de glucose génère deux molécules de pyruvate, deux molécules d'ATP à haute énergie et deux molécules de NADH transportant des électrons.

Les discussions suivantes sur la glycolyse incluent les enzymes responsables des réactions. Lorsque le glucose entre dans une cellule, l'enzyme hexokinase ajoute rapidement un phosphate pour le convertir en glucose-6-phosphate. Une kinase est un type d'enzyme qui ajoute une molécule de phosphate à un substrat (dans ce cas, le glucose, mais cela peut être vrai pour d'autres molécules également). Cette étape de conversion nécessite une molécule d'ATP et piège essentiellement le glucose dans la cellule, l'empêchant de repasser à travers la membrane plasmatique, permettant ainsi à la glycolyse de se poursuivre. Elle sert également à maintenir un gradient de concentration avec des niveaux de glucose plus élevés dans le sang que dans les tissus. En établissant ce gradient de concentration, le glucose dans le sang pourra circuler d'une zone de forte concentration vers une zone de faible concentration pour être utilisé ou stocké. L'hexokinase se trouve dans presque tous les tissus du corps. La glucokinase, en revanche, est exprimée dans les tissus qui sont actifs lorsque les niveaux de glucose sanguin sont élevés, comme le foie. L'hexokinase a une affinité plus élevée pour le glucose que la glucokinase et est donc capable de convertir le glucose à un rythme plus rapide que la glucokinase. Ceci est important lorsque les niveaux de glucose sont très bas dans le corps, car cela permet au glucose de se diriger préférentiellement vers les tissus qui en ont le plus besoin.

Dans l'étape suivante de la première phase de la glycolyse, l'enzyme glucose-6-phosphate isomérase convertit le glucose-6-phosphate en fructose-6-phosphate. Comme le glucose, le fructose est également un sucre à six carbones. L'enzyme phosphofructokinase-1 ajoute ensuite un phosphate supplémentaire pour convertir le fructose-6-phosphate en fructose-1,6-bisphosphate, un autre sucre à six carbones, en utilisant une autre molécule d'ATP. L'aldolase décompose ensuite ce fructose-1,6-bisphosphate en deux molécules à trois carbones, le glycéraldéhyde-3-phosphate et le dihydroxyacétone phosphate. L'enzyme triosephosphate isomérase convertit ensuite le dihydroxyacétone phosphate en une deuxième molécule de glycéraldéhyde-3-phosphate. Par conséquent, à la fin de cette phase d'amorçage chimique ou de consommation d'énergie, une molécule de glucose est décomposée en deux molécules de glycéraldéhyde-3-phosphate.

La deuxième phase de la glycolyse, la phase de production d'énergie, crée l'énergie qui est le produit de la glycolyse. La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase convertit chaque glycéraldéhyde-3-phosphate à trois carbones produit pendant la phase de consommation d'énergie en 1,3-bisphosphoglycérate. Cette réaction libère un électron qui est ensuite capté par le NAD⁺ pour créer une molécule de NADH. Le NADH est une molécule à haute énergie, comme l'ATP, mais contrairement à l'ATP, il n'est pas utilisé comme monnaie énergétique par la cellule. Comme il y a deux molécules de glycéraldéhyde-3-phosphate, deux molécules de NADH sont synthétisées pendant cette étape. Chaque 1,3-bisphosphoglycérate est ensuite déphosphorylé (c'est-à-dire qu'un phosphate est retiré) par la phosphoglycérate kinase en 3-phosphoglycérate. Chaque phosphate libéré dans cette réaction peut convertir une molécule d'ADP en une molécule d'ATP à haute énergie, ce qui entraîne un gain de deux molécules d'ATP.

L'enzyme phosphoglycérate mutase convertit ensuite les molécules de 3-phosphoglycérate en 2-phosphoglycérate. L'enzyme énolase agit ensuite sur les molécules de 2-phosphoglycérate pour les convertir en molécules de phosphoénolpyruvate. La dernière étape de la glycolyse implique la déphosphorylation des deux molécules de phosphoénolpyruvate par la pyruvate kinase pour créer deux molécules de pyruvate et deux molécules d'ATP.

En résumé, une molécule de glucose se décompose en deux molécules de pyruvate et crée deux molécules d'ATP nettes et deux molécules de NADH par la glycolyse. Par conséquent, la glycolyse génère de l'énergie pour la cellule et crée des molécules de pyruvate qui peuvent être traitées davantage par le cycle de Krebs aérobie (également appelé cycle de l'acide citrique ou cycle des acides tricarboxyliques) ; converties en acide lactique ou en alcool par fermentation ; ou utilisées plus tard pour la synthèse du glucose par la néoglucogenèse.

Respiration aérobie

En présence d'oxygène, le pyruvate peut entrer dans le cycle de Krebs où de l'énergie supplémentaire est extraite à mesure que les électrons sont transférés du pyruvate aux récepteurs NAD⁺, GDP et FAD, le dioxyde de carbone étant un « déchet » (Figure 24.6). Le NADH et le FADH₂ transmettent les électrons à la chaîne de transport d'électrons, qui utilise l'énergie transférée pour produire de l'ATP. En tant qu'étape terminale de la chaîne de transport d'électrons, l'oxygène est l'accepteur terminal d'électrons et crée de l'eau à l'intérieur des mitochondries.

Figure 24.6 Respiration aérobie versus fermentation Le processus de fermentation convertit le glucose en deux molécules de lactate en l'absence d'oxygène ou au sein d'érythrocytes dépourvus de mitochondries. Pendant la fermentation, le glucose est oxydé en deux molécules de pyruvate.

Cycle de Krebs/Cycle de l'acide citrique/Cycle des acides tricarboxyliques

Les molécules de pyruvate générées pendant la glycolyse sont transportées à travers la membrane mitochondriale dans la matrice mitochondriale interne, où elles sont métabolisées par des enzymes dans une voie appelée cycle de Krebs (Figure 24.7). Le cycle de Krebs est également communément appelé cycle de l'acide citrique ou cycle des acides tricarboxyliques. Pendant le cycle de Krebs, des molécules à haute énergie, y compris l'ATP, le NADH et le FADH₂, sont créées. Le NADH et le FADH₂ transmettent ensuite les électrons à travers la chaîne de transport d'électrons dans les mitochondries pour générer davantage de molécules d'ATP.

Figure 24.7 Cycle de Krebs Pendant le cycle de Krebs, chaque pyruvate généré par la glycolyse est converti en une molécule d'acétyl-CoA à deux carbones. L'acétyl-CoA est systématiquement traité à travers le cycle et produit des molécules de NADH, FADH₂ et ATP à haute énergie.

La molécule de pyruvate à trois carbones générée pendant la glycolyse se déplace du cytoplasme vers la matrice mitochondriale, où elle est convertie par l'enzyme pyruvate déshydrogénase en une molécule d'acétyl coenzyme A (acétyl CoA) à deux carbones. Cette réaction est une réaction de décarboxylation oxydative. Elle convertit le pyruvate à trois carbones en une molécule d'acétyl CoA à deux carbones, libérant du dioxyde de carbone et transférant deux électrons qui se combinent avec le NAD⁺ pour former du NADH. L'acétyl CoA entre dans le cycle de Krebs en se combinant avec une molécule à quatre carbones, l'oxaloacétate, pour former la molécule à six carbones citrate, ou acide citrique, libérant en même temps la molécule de coenzyme A.

La molécule de citrate à six carbones est systématiquement convertie en une molécule à cinq carbones, puis en une molécule à quatre carbones, se terminant par l'oxaloacétate, le début du cycle. En chemin, chaque molécule de citrate produira une molécule d'ATP, une de FADH₂ et trois de NADH. Le FADH₂ et le NADH entreront dans le système de phosphorylation oxydative situé dans la membrane mitochondriale interne. De plus, le cycle de Krebs fournit les matériaux de départ pour traiter et décomposer les protéines et les graisses.

Pour démarrer le cycle de Krebs, la citrate synthase combine l'acétyl CoA et l'oxaloacétate pour former une molécule de citrate à six carbones ; le CoA est ensuite libéré et peut se combiner avec une autre molécule de pyruvate pour recommencer le cycle. L'enzyme aconitase convertit le citrate en isocitrate. En deux étapes successives de décarboxylation oxydative, deux molécules de CO₂ et deux molécules de NADH sont produites lorsque l'isocitrate déshydrogénase convertit l'isocitrate en α-cétoglutarate à cinq carbones, qui est ensuite catalysé et converti en succinyl CoA à quatre carbones par l'α-cétoglutarate déshydrogénase. L'enzyme succinyl CoA déshydrogénase convertit ensuite le succinyl CoA en succinate et forme la molécule à haute énergie GTP, qui transfère son énergie à l'ADP pour produire de l'ATP. La succinate déshydrogénase convertit ensuite le succinate en fumarate, formant une molécule de FADH₂. La fumarase convertit ensuite le fumarate en malate, que la malate déshydrogénase reconvertit ensuite en oxaloacétate tout en réduisant le NAD⁺ en NADH. L'oxaloacétate est alors prêt à se combiner avec le prochain acétyl CoA pour recommencer le cycle de Krebs (voir Figure 24.7). Pour chaque tour du cycle, trois NADH, un ATP et un FADH₂ sont créés. Chaque carbone du pyruvate est converti en CO₂, qui est libéré comme sous-produit de la respiration oxydative (aérobie).

Phosphorylation oxydative et chaîne de transport d'électrons

La chaîne de transport d'électrons utilise le NADH et le FADH₂ produits par le cycle de Krebs pour générer de l'ATP. Les électrons du NADH et du FADH₂ sont transférés à travers des complexes protéiques intégrés dans la membrane mitochondriale interne par une série de réactions enzymatiques. La chaîne de transport d'électrons se compose d'une série de quatre complexes enzymatiques (Complexe I – Complexe IV) et de deux coenzymes, qui agissent comme transporteurs d'électrons et pompes à protons utilisées pour transférer les ions H⁺ dans l'espace entre les membranes mitochondriales interne et externe (Figure 24.8). La CTE couple le transfert d'électrons entre un donneur et un accepteur d'électrons (comme l'O₂) avec le transfert de protons (ions H⁺) à travers la membrane mitochondriale interne, permettant le processus de phosphorylation oxydative. En présence d'oxygène, l'énergie est transmise, étape par étape, à travers les transporteurs d'électrons pour collecter progressivement l'énergie nécessaire pour attacher un phosphate à l'ADP et produire de l'ATP. Le rôle de l'oxygène moléculaire, O₂, est celui d'accepteur terminal d'électrons pour la CTE. Cela signifie qu'une fois que les électrons ont traversé toute la CTE, ils doivent être transférés à une autre molécule distincte. Ces électrons, l'O₂ et les ions H⁺ de la matrice se combinent pour former de nouvelles molécules d'eau. C'est la raison pour laquelle vous avez besoin de respirer de l'oxygène. Sans oxygène, le flux d'électrons à travers la CTE cesse.

Figure 24.8 Chaîne de transport d'électrons La chaîne de transport d'électrons est une série de transporteurs d'électrons et de pompes ioniques qui sont utilisées pour pomper les ions H⁺ hors de la matrice mitochondriale interne.

Les électrons libérés du NADH et du FADH₂ sont transmis le long de la chaîne par chacun des transporteurs, qui sont réduits lorsqu'ils reçoivent l'électron et oxydés lorsqu'ils le transmettent au transporteur suivant. Chacune de ces réactions libère une petite quantité d'énergie, qui est utilisée pour pomper les ions H⁺ à travers la membrane interne. L'accumulation de ces protons dans l'espace entre les membranes crée un gradient de protons par rapport à la matrice mitochondriale.

Également intégré dans la membrane mitochondriale interne se trouve un complexe de pores protéiques étonnant appelé ATP synthase. En fait, c'est une turbine qui est alimentée par le flux d'ions H⁺ à travers la membrane interne, le long d'un gradient, et dans la matrice mitochondriale. Lorsque les ions H⁺ traversent le complexe, l'axe du complexe tourne. Cette rotation permet à d'autres parties de l'ATP synthase d'encourager l'ADP et le P_i à créer de l'ATP. Pour rendre compte du nombre total d'ATP produits par molécule de glucose par respiration aérobie, il est important de se souvenir des points suivants :

• Un total net de deux ATP est produit par la glycolyse (quatre produits et deux consommés pendant la phase de consommation d'énergie). Cependant, ces deux ATP sont utilisés pour transporter le NADH produit pendant la glycolyse du cytoplasme vers les mitochondries. Par conséquent, la production nette d'ATP pendant la glycolyse est nulle.
• Dans toutes les phases après la glycolyse, le nombre d'ATP, de NADH et de FADH₂ produits doit être multiplié par deux pour refléter la façon dont chaque molécule de glucose produit deux molécules de pyruvate.
• Dans la CTE, environ trois ATP sont produits pour chaque NADH oxydé. Cependant, seulement environ deux ATP sont produits pour chaque FADH₂ oxydé. Les électrons du FADH₂ produisent moins d'ATP, car ils commencent à un point inférieur dans la CTE par rapport aux électrons du NADH (voir Figure 24.8).

Par conséquent, pour chaque molécule de glucose qui entre dans la respiration aérobie, un total net de 36 ATP est produit (Figure 24.9).

Figure 24.9 Métabolisme des glucides Le métabolisme des glucides implique la glycolyse, le cycle de Krebs et la chaîne de transport d'électrons.

Néoglucogenèse

La néoglucogenèse est la synthèse de nouvelles molécules de glucose à partir de pyruvate, de lactate, de glycérol ou des acides aminés alanine ou glutamine. Ce processus a lieu principalement dans le foie pendant les périodes de faible taux de glucose, c'est-à-dire dans des conditions de jeûne, de famine et de régimes pauvres en glucides. La question peut donc être soulevée de savoir pourquoi le corps créerait quelque chose qu'il vient de s'efforcer de décomposer ? Certains organes clés, y compris le cerveau, ne peuvent utiliser que le glucose comme source d'énergie ; il est donc essentiel que le corps maintienne une concentration minimale de glucose sanguin. Lorsque la concentration de glucose sanguin tombe en dessous de ce certain point, de nouvelles molécules de glucose sont synthétisées par le foie pour ramener la concentration sanguine à la normale.

La néoglucogenèse n'est pas simplement l'inverse de la glycolyse. Il existe des différences importantes (Figure 24.10). Le pyruvate est un matériau de départ courant pour la néoglucogenèse. Premièrement, le pyruvate est converti en oxaloacétate. L'oxaloacétate sert ensuite de substrat à l'enzyme phosphoénolpyruvate carboxykinase, qui transforme l'oxaloacétate en phosphoénolpyruvate. À partir de cette étape, la néoglucogenèse est presque l'inverse de la glycolyse. Le PEP est reconverti en 2-phosphoglycérate, qui est converti en 3-phosphoglycérate. Ensuite, le 3-phosphoglycérate est converti en 1,3-bisphosphoglycérate, puis en glycéraldéhyde-3-phosphate. Deux molécules de glycéraldéhyde-3-phosphate se combinent ensuite pour former du fructose-1,6-bisphosphate, qui est converti en fructose-6-phosphate, puis en glucose-6-phosphate. Enfin, une série de réactions génère le glucose lui-même. Dans la néoglucogenèse (par rapport à la glycolyse), l'enzyme hexokinase est remplacée par la glucose-6-phosphatase, et l'enzyme phosphofructokinase-1 est remplacée par la fructose-1,6-bisphosphatase. Cela aide la cellule à réguler la glycolyse et la néoglucogenèse indépendamment l'une de l'autre.

Comme cela sera discuté dans le cadre de la lipolyse, les graisses peuvent être décomposées en glycérol, qui peut être phosphorylé pour former du dihydroxyacétone phosphate ou DHAP. Le DHAP peut soit entrer dans la voie glycolytique, soit être utilisé par le foie comme substrat pour la néoglucogenèse.

Figure 24.10 Néoglucogenèse La néoglucogenèse est la synthèse de glucose à partir de pyruvate, de lactate, de glycérol, d'alanine ou de glutamate.