Les avantages de la réponse immunitaire adaptative

La spécificité de la réponse immunitaire adaptative—sa capacité à reconnaître spécifiquement et à réagir contre une grande variété de pathogènes—est sa grande force. Les antigènes, les petits groupes chimiques souvent associés aux pathogènes, sont reconnus par des récepteurs à la surface des lymphocytes B et T. La réponse immunitaire adaptative à ces antigènes est si polyvalente qu'elle peut réagir à presque tous les pathogènes. Cette augmentation de la spécificité vient du fait que la réponse immunitaire adaptative a une manière unique de développer jusqu'à 10¹², ou 100 billions, de récepteurs différents pour reconnaître presque tous les pathogènes imaginables. Comment tant de types différents d'anticorps pourraient-ils être codés ? Et qu'en est-il des nombreuses spécificités des lymphocytes T ? Il n'y a pas assez d'ADN dans une cellule pour avoir un gène distinct pour chaque spécificité. Le mécanisme a finalement été élucidé dans les années 1970 et 1980 en utilisant les nouveaux outils de la génétique moléculaire.

Réponses immunitaires médiatisées par les lymphocytes T

Les principales cellules qui contrôlent la réponse immunitaire adaptative sont les lymphocytes, les lymphocytes T et B. Les lymphocytes T sont particulièrement importants, car ils contrôlent non seulement une multitude de réponses immunitaires directement, mais aussi les réponses immunitaires des lymphocytes B dans de nombreux cas. Ainsi, de nombreuses décisions sur la manière d'attaquer un pathogène sont prises au niveau des lymphocytes T, et la connaissance de leurs types fonctionnels est cruciale pour comprendre le fonctionnement et la régulation des réponses immunitaires adaptatives dans leur ensemble.

Les lymphocytes T reconnaissent les antigènes sur la base d'un récepteur protéique à deux chaînes. Les plus courants et les plus importants d'entre eux sont les récepteurs alpha-bêta des lymphocytes T (Figure 21.15).

Figure 21.15 Récepteur alpha-bêta des lymphocytes T Remarquez les régions constante et variable de chaque chaîne, ancrées par la région transmembranaire.

Le récepteur des lymphocytes T est composé de deux chaînes, et chaque chaîne est constituée de deux domaines. Le domaine de la région variable est le plus éloigné de la membrane du lymphocyte T et est ainsi nommé car sa séquence d'acides aminés varie entre les récepteurs. En revanche, le domaine de la région constante présente moins de variation. Les différences dans les séquences d'acides aminés des domaines variables constituent la base moléculaire de la diversité des antigènes que le récepteur peut reconnaître. Ainsi, le site de liaison à l'antigène du récepteur est constitué des extrémités terminales des deux chaînes du récepteur, et les séquences d'acides aminés de ces deux zones se combinent pour déterminer sa spécificité antigénique. Chaque lymphocyte T ne produit qu'un seul type de récepteur et est donc spécifique d'un seul antigène particulier.

Antigènes

Les antigènes sur les pathogènes sont généralement grands et complexes, et se composent de nombreux déterminants antigéniques. Un déterminant antigénique (épitope) est l'une des petites régions au sein d'un antigène à laquelle un récepteur peut se lier, et les déterminants antigéniques sont limités par la taille du récepteur lui-même. Ils se composent généralement de six résidus d'acides aminés ou moins dans une protéine, ou d'une ou deux moitiés de sucre dans un antigène glucidique. Les déterminants antigéniques sur un antigène glucidique sont généralement moins diversifiés que sur un antigène protéique. Les antigènes glucidiques se trouvent sur les parois cellulaires bactériennes et sur les globules rouges (les antigènes du groupe sanguin ABO). Les antigènes protéiques sont complexes en raison de la variété des formes tridimensionnelles que les protéines peuvent prendre, et sont particulièrement importants pour les réponses immunitaires aux virus et aux parasites helminthes. C'est l'interaction de la forme de l'antigène et de la forme complémentaire des acides aminés du site de liaison à l'antigène qui explique la base chimique de la spécificité (Figure 21.16).

Figure 21.16 Déterminants antigéniques Un antigène protéique typique possède de multiples déterminants antigéniques, comme le montre la capacité des lymphocytes T de trois spécificités différentes à se lier à différentes parties du même antigène.

Traitement et présentation de l'antigène

Bien que la Figure 21.16 montre des récepteurs de lymphocytes T interagissant directement avec des déterminants antigéniques, le mécanisme que les lymphocytes T utilisent pour reconnaître les antigènes est, en réalité, beaucoup plus complexe. Les lymphocytes T ne reconnaissent pas les antigènes flottants ou liés aux cellules tels qu'ils apparaissent à la surface du pathogène. Ils ne reconnaissent l'antigène qu'à la surface de cellules spécialisées appelées cellules présentatrices d'antigènes. Les antigènes sont internalisés par ces cellules. Le traitement de l'antigène est un mécanisme qui clive enzymatiquement l'antigène en morceaux plus petits. Les fragments d'antigène sont ensuite amenés à la surface de la cellule et associés à un type spécialisé de protéine présentatrice d'antigène connu sous le nom de complexe majeur d'histocompatibilité. Le CMH est l'ensemble de gènes qui codent ces molécules présentatrices d'antigènes. L'association des fragments d'antigène avec une molécule de CMH à la surface d'une cellule est appelée présentation de l'antigène et aboutit à la reconnaissance de l'antigène par un lymphocyte T. Cette association de l'antigène et du CMH se produit à l'intérieur de la cellule, et c'est le complexe des deux qui est amené à la surface. La fente de liaison aux peptides est une petite indentation à l'extrémité de la molécule de CMH la plus éloignée de la membrane cellulaire ; c'est là que se loge le fragment d'antigène traité. Les molécules de CMH sont capables de présenter une variété d'antigènes, en fonction de la séquence d'acides aminés, dans leurs fentes de liaison aux peptides. C'est la combinaison de la molécule de CMH et du fragment du peptide ou du glucide original qui est réellement reconnue physiquement par le récepteur des lymphocytes T (Figure 21.17).

Figure 21.17 Traitement et présentation de l'antigène

Deux types distincts de molécules de CMH, le CMH de classe I et le CMH de classe II, jouent un rôle dans la présentation de l'antigène. Bien que produits à partir de gènes différents, ils ont tous deux des fonctions similaires. Ils amènent l'antigène traité à la surface de la cellule via une vésicule de transport et présentent l'antigène au lymphocyte T et à son récepteur. Les antigènes de différentes classes de pathogènes, cependant, utilisent différentes classes de CMH et empruntent différentes voies à travers la cellule pour atteindre la surface en vue de la présentation. Le mécanisme de base est cependant le même. Les antigènes sont traités par digestion, sont introduits dans le système endomembranaire de la cellule, puis sont exprimés à la surface de la cellule présentatrice d'antigène pour la reconnaissance de l'antigène par un lymphocyte T.

Les antigènes intracellulaires sont typiques des virus, qui se répliquent à l'intérieur de la cellule, et de certains autres parasites et bactéries intracellulaires. Ces antigènes sont traités dans le cytosol par un complexe enzymatique connu sous le nom de protéasome, puis sont introduits dans le réticulum endoplasmique par le système de transporteur associé au traitement de l'antigène, où ils interagissent avec les molécules de CMH de classe I et sont finalement transportés à la surface cellulaire par une vésicule de transport.

Les antigènes extracellulaires, caractéristiques de nombreuses bactéries, parasites et champignons qui ne se répliquent pas dans le cytoplasme de la cellule, sont introduits dans le système endomembranaire de la cellule par endocytose par récepteurs interposés. La vésicule résultante fusionne avec des vésicules du complexe de Golgi, qui contiennent des molécules de CMH de classe II préformées. Après la fusion de ces deux vésicules et l'association de l'antigène et du CMH, la nouvelle vésicule se dirige vers la surface cellulaire.

Développement et différenciation des lymphocytes T

Le processus d'élimination des lymphocytes T qui pourraient attaquer les cellules de son propre corps est appelé tolérance des lymphocytes T. Pendant que les thymocytes se trouvent dans le cortex du thymus, ils sont appelés « double négatifs », ce qui signifie qu'ils ne portent pas les molécules CD4 ou CD8 que vous pouvez utiliser pour suivre leurs voies de différenciation (Figure 21.18). Dans le cortex du thymus, ils sont exposés aux cellules épithéliales corticales. Dans un processus connu sous le nom de sélection positive, les thymocytes double-négatifs se lient aux molécules de CMH qu'ils observent sur l'épithélium thymique, et les molécules de CMH du « soi » sont sélectionnées. Ce mécanisme tue de nombreux thymocytes pendant la différenciation des lymphocytes T. En fait, seulement deux pour cent des thymocytes qui entrent dans le thymus en sortent en tant que lymphocytes T matures et fonctionnels.

Figure 21.18 Différenciation des lymphocytes T au sein du thymus Les lymphocytes T immatures, appelés thymocytes, entrent dans le thymus et passent par une série de stades de développement qui assurent à la fois la fonction et la tolérance avant de le quitter et de devenir des composants fonctionnels de la réponse immunitaire adaptative.

Plus tard, les cellules deviennent double-positives, exprimant à la fois les marqueurs CD4 et CD8, et se déplacent du cortex vers la jonction entre le cortex et la médulla. C'est là que la sélection négative a lieu. Dans la sélection négative, les auto-antigènes sont introduits dans le thymus à partir d'autres parties du corps par des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles. Les lymphocytes T qui se lient à ces auto-antigènes sont sélectionnés négativement et sont tués par apoptose. En résumé, les seuls lymphocytes T restants sont ceux qui peuvent se lier aux molécules de CMH du corps avec des antigènes étrangers présentés sur leurs fentes de liaison, empêchant ainsi une attaque contre les propres tissus du corps, du moins dans des circonstances normales. La tolérance peut cependant être rompue par le développement d'une réponse auto-immune, qui sera abordée plus loin dans ce chapitre.

Les cellules qui quittent le thymus deviennent simple-positives, exprimant soit CD4, soit CD8, mais pas les deux (voir Figure 21.18). Les lymphocytes T CD4⁺ se lieront au CMH de classe II et les cellules CD8⁺ se lieront au CMH de classe I. La discussion qui suit explique les fonctions de ces molécules et comment elles peuvent être utilisées pour différencier les différents types fonctionnels de lymphocytes T.

Mécanismes des réponses immunitaires médiatisées par les lymphocytes T

Les lymphocytes T matures sont activés en reconnaissant un antigène étranger traité en association avec une molécule de CMH du soi et commencent à se diviser rapidement par mitose. Cette prolifération des lymphocytes T est appelée expansion clonale et est nécessaire pour rendre la réponse immunitaire suffisamment forte pour contrôler efficacement un pathogène. Comment le corps sélectionne-t-il uniquement les lymphocytes T nécessaires contre un pathogène spécifique ? Encore une fois, la spécificité d'un lymphocyte T est basée sur la séquence d'acides aminés et la forme tridimensionnelle du site de liaison à l'antigène formé par les régions variables des deux chaînes du récepteur des lymphocytes T (Figure 21.19). La sélection clonale est le processus de liaison de l'antigène uniquement aux lymphocytes T qui possèdent des récepteurs spécifiques à cet antigène. Chaque lymphocyte T activé possède un récepteur spécifique « câblé » dans son ADN, et toute sa descendance aura un ADN et des récepteurs de lymphocytes T identiques, formant des clones du lymphocyte T original.

Figure 21.19 Sélection clonale et expansion des lymphocytes T Les cellules souches se différencient en lymphocytes T avec des récepteurs spécifiques, appelés clones. Les clones avec des récepteurs spécifiques aux antigènes du pathogène sont sélectionnés et amplifiés.

Sélection et expansion clonales

La théorie de la sélection clonale a été proposée par Frank Burnet dans les années 1950. Cependant, le terme sélection clonale n'est pas une description complète de la théorie, car l'expansion clonale va de pair avec le processus de sélection. Le principe principal de la théorie est qu'un individu typique possède une multitude (10¹¹) de types différents de clones de lymphocytes T basés sur leurs récepteurs. Dans cette utilisation, un clone est un groupe de lymphocytes qui partagent le même récepteur d'antigène. Chaque clone est nécessairement présent en faible nombre dans le corps. Autrement, le corps n'aurait pas de place pour des lymphocytes avec autant de spécificités.

Seuls les clones de lymphocytes dont les récepteurs sont activés par l'antigène sont stimulés à proliférer. Gardez à l'esprit que la plupart des antigènes ont de multiples déterminants antigéniques, de sorte qu'une réponse des lymphocytes T à un antigène typique implique une réponse polyclonale. Une réponse polyclonale est la stimulation de multiples clones de lymphocytes T. Une fois activés, les clones sélectionnés augmentent en nombre et produisent de nombreuses copies de chaque type de cellule, chaque clone avec son récepteur unique. Au moment où ce processus est terminé, le corps disposera d'un grand nombre de lymphocytes spécifiques disponibles pour combattre l'infection (voir Figure 21.19).

La base cellulaire de la mémoire immunologique

Comme déjà discuté, l'une des principales caractéristiques d'une réponse immunitaire adaptative est le développement de la mémoire immunologique.

Pendant une réponse immunitaire adaptative primaire, des lymphocytes T mémoire et des lymphocytes T effecteurs sont générés. Les lymphocytes T mémoire sont à longue durée de vie et peuvent même persister toute une vie. Les cellules mémoire sont préparées à agir rapidement. Ainsi, toute exposition ultérieure au pathogène déclenchera une réponse très rapide des lymphocytes T. Cette réponse adaptative secondaire rapide génère un grand nombre de lymphocytes T effecteurs si rapidement que le pathogène est souvent submergé avant qu'il ne puisse causer des symptômes de maladie. C'est ce que l'on entend par immunité à une maladie. Le même schéma de réponses immunitaires primaires et secondaires se produit dans les lymphocytes B et la réponse anticorps, comme cela sera discuté plus loin dans le chapitre.

Types et fonctions des lymphocytes T

Dans la discussion sur le développement des lymphocytes T, vous avez vu que les lymphocytes T matures expriment soit le marqueur CD4, soit le marqueur CD8, mais pas les deux. Ces marqueurs sont des molécules d'adhésion cellulaire qui maintiennent le lymphocyte T en contact étroit avec la cellule présentatrice d'antigène en se liant directement à la molécule de CMH (à une partie différente de la molécule que l'antigène). Ainsi, les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigènes sont maintenus ensemble de deux manières : par la liaison de CD4 ou CD8 au CMH et par la liaison du récepteur des lymphocytes T à l'antigène (Figure 21.20).

Figure 21.20 Présentation du pathogène (a) Le CD4 est associé aux lymphocytes T auxiliaires et régulateurs. Un pathogène extracellulaire est traité et présenté dans la fente de liaison d'une molécule de CMH de classe II, et cette interaction est renforcée par la molécule CD4. (b) Le CD8 est associé aux lymphocytes T cytotoxiques. Un pathogène intracellulaire est présenté par une molécule de CMH de classe I, et le CD8 interagit avec elle.

Bien que la corrélation ne soit pas de 100 %, les lymphocytes T porteurs de CD4 sont associés aux fonctions auxiliaires et les lymphocytes T porteurs de CD8 sont associés à la cytotoxicité. Ces distinctions fonctionnelles basées sur les marqueurs CD4 et CD8 sont utiles pour définir la fonction de chaque type.