Les principales responsabilités du système nerveux autonome sont de réguler les mécanismes homéostatiques dans le corps, ce qui fait également partie des fonctions du système endocrinien. La clé pour comprendre le système autonome est d'explorer les voies de réponse — la sortie du système nerveux. La manière dont nous répondons au monde qui nous entoure, pour gérer l'environnement interne en fonction de l'environnement externe, est divisée entre deux parties du système nerveux autonome. La division sympathique répond aux menaces et produit une préparation à affronter la menace ou à s'enfuir : la réponse de lutte ou de fuite. La division parasympathique joue le rôle opposé. Lorsque l'environnement externe ne présente aucun danger immédiat, un mode de repos s'installe dans le corps, et le système digestif est plus actif.

La sortie sympathique du système nerveux prend son origine dans la corne latérale de la moelle épinière thoraco-lombaire. Un axone de l'un de ces neurones centraux se projette par la racine nerveuse spinale ventrale et le nerf spinal vers un ganglion sympathique, soit dans les ganglions de la chaîne sympathique, soit dans l'un des emplacements collatéraux, où il fait synapse avec un neurone ganglionnaire. Ces fibres préganglionnaires libèrent de l'ACh, qui excite le neurone ganglionnaire via le récepteur nicotinique. L'axone du neurone ganglionnaire — la fibre postganglionnaire — se projette ensuite vers un effecteur cible où il libérera de la noradrénaline pour se lier à un récepteur adrénergique, provoquant un changement dans la physiologie de cet organe, en accord avec la réponse sympathique large et divergente. Les connexions postganglionnaires aux glandes sudoripares de la peau et aux vaisseaux sanguins irriguant le muscle squelettique sont cependant des exceptions ; ces fibres libèrent de l'ACh sur les récepteurs muscariniques. Le système sympathique a une connexion préganglionnaire spécialisée avec la médulla surrénale qui provoque la libération d'épinéphrine et de noradrénaline dans la circulation sanguine plutôt que d'exciter un neurone qui contacte directement un organe. Cette composante hormonale signifie que le signal chimique sympathique peut se propager très rapidement dans tout le corps et affecter de nombreux systèmes d'organes à la fois.

La sortie parasympathique est basée dans le tronc cérébral et la moelle épinière sacrée. Des neurones provenant de noyaux particuliers du tronc cérébral ou de la corne latérale de la moelle épinière sacrée (neurones préganglionnaires) se projettent vers des ganglions terminaux situés près ou dans la paroi des effecteurs cibles. Ces fibres préganglionnaires libèrent également de l'ACh sur des récepteurs nicotiniques pour exciter les neurones ganglionnaires. Les fibres postganglionnaires contactent ensuite les tissus cibles au sein de l'organe pour libérer de l'ACh, qui se lie aux récepteurs muscariniques pour induire des réponses de repos et digestion.

Les molécules de signalisation utilisées par le système nerveux autonome sont libérées par les axones et peuvent être considérées soit comme des neurotransmetteurs, soit comme des hormones (lorsqu'elles sont libérées dans la circulation sanguine). La même molécule, telle que la noradrénaline, pourrait être considérée soit comme un neurotransmetteur, soit comme une hormone, selon qu'elle est libérée par un axone sympathique postganglionnaire ou par la glande surrénale. Les synapses du système autonome ne sont pas toujours du type de connexion typique décrit pour la première fois dans la jonction neuromusculaire. Au lieu d'avoir des boutons terminaux synaptiques à l'extrémité d'une fibre axonale, elles peuvent présenter des renflements — appelés varicosités — le long de la longueur d'une fibre, de sorte qu'elle forme un réseau de connexions au sein du tissu cible.

La fonction du système nerveux autonome est basée sur le réflexe viscéral. Ce réflexe est similaire au réflexe somatique, mais la branche efférente est composée de deux neurones. Le neurone central se projette de la moelle épinière ou du tronc cérébral pour faire synapse sur le neurone ganglionnaire qui se projette vers l'effecteur. La branche afférente des réflexes somatiques et viscéraux est très similaire, car de nombreux sens somatiques et spécialisés activent des réponses autonomes. Cependant, il existe des sens viscéraux qui ne font pas partie de la perception consciente. Si une sensation viscérale, telle que la douleur cardiaque, est suffisamment forte, elle atteindra le niveau de conscience. Cependant, l'homoncule sensoriel ne fournit pas une représentation des structures internes au même degré que la surface du corps, de sorte que les sensations viscérales sont souvent ressenties comme une douleur projetée, telles que des sensations de douleur dans l'épaule gauche et le bras en lien avec une crise cardiaque.

Le rôle des réflexes viscéraux est de maintenir un équilibre fonctionnel dans les systèmes d'organes du corps. Les deux divisions du système autonome jouent chacune un rôle dans la production de changements, généralement dans des directions opposées. Le système sympathique augmente la fréquence cardiaque, tandis que le système parasympathique diminue la fréquence cardiaque. Le système sympathique dilate la pupille de l'œil, tandis que le système parasympathique la constricte. Les entrées concurrentes peuvent contribuer au tonus de repos du système d'organes. La fréquence cardiaque est normalement sous tonus parasympathique, tandis que la pression artérielle est normalement sous tonus sympathique. La fréquence cardiaque est ralentie par le système autonome au repos, tandis que les vaisseaux sanguins conservent une légère constriction au repos.

Dans quelques systèmes du corps, l'entrée concurrente des deux divisions n'est pas la norme. Le tonus sympathique des vaisseaux sanguins est causé par l'absence d'apport parasympathique au système circulatoire systémique. Seules certaines régions reçoivent un apport parasympathique qui détend la paroi musculaire lisse des vaisseaux sanguins. Les glandes sudoripares sont un autre exemple, elles ne reçoivent un apport que du système sympathique.

Le système autonome intègre les informations sensorielles et les processus cognitifs supérieurs pour générer une sortie, qui équilibre les mécanismes homéostatiques. La structure autonome centrale est l'hypothalamus, qui coordonne les voies efférentes sympathiques et parasympathiques pour réguler les activités des systèmes d'organes du corps. La majorité de la sortie hypothalamique transite par le faisceau prosencéphalique médial et le faisceau longitudinal dorsal pour influencer les composantes du tronc cérébral et de la moelle épinière du système nerveux autonome. Le faisceau prosencéphalique médial connecte également l'hypothalamus avec les centres supérieurs du système limbique où l'émotion peut influencer les réponses viscérales. L'amygdale est une structure au sein du système limbique qui influence l'hypothalamus dans la régulation du système autonome, ainsi que du système endocrinien.

Ces centres supérieurs exercent un contrôle descendant sur le système autonome via les centres du tronc cérébral, principalement dans la médulla, tels que le centre cardiovasculaire. Cette collection de noyaux médullaires régule la fonction cardiaque, ainsi que la pression artérielle. Les afférences sensorielles du cœur, de l'aorte et des sinus carotidiens se projettent vers ces régions de la médulla. Le noyau solitaire augmente le tonus sympathique du système cardiovasculaire via l'accélérateur cardiaque et les nerfs vasomoteurs. Le noyau ambigu et le noyau moteur dorsal contribuent tous deux des fibres au nerf vague, qui exerce un contrôle parasympathique du cœur en diminuant la fréquence cardiaque.

Le système autonome est affecté par un certain nombre d'agents exogènes, dont certains sont thérapeutiques et d'autres illicites. Ces médicaments affectent le système autonome en mimant ou en interférant avec les agents endogènes ou leurs récepteurs. Un aperçu de la façon dont différents médicaments affectent la fonction autonome illustre le rôle que jouent les neurotransmetteurs et les hormones dans la fonction autonome. Les médicaments peuvent être considérés comme des outils chimiques pour provoquer des changements dans le système avec une certaine précision, en fonction de l'endroit où ces médicaments sont efficaces.

La Nicotine n'est pas un médicament utilisé à des fins thérapeutiques, sauf pour le sevrage tabagique. Lorsqu'elle est introduite dans le corps via des produits, elle a de vastes effets sur le système autonome. La Nicotine comporte un risque de maladie cardiovasculaire en raison de ces vastes effets. Le médicament stimule les ganglions sympathiques et parasympathiques au niveau de la synapse des fibres préganglionnaires. Pour la plupart des systèmes d'organes du corps, l'entrée concurrente des deux fibres postganglionnaires s'annulera essentiellement. Cependant, pour le système cardiovasculaire, les résultats sont différents. Comme il n'y a pratiquement pas d'influence parasympathique sur la pression artérielle pour l'ensemble du corps, l'apport sympathique est augmenté par la nicotine, provoquant une augmentation de la pression artérielle. De plus, l'influence que le système autonome a sur le cœur n'est pas la même que pour d'autres systèmes. D'autres organes ont du muscle lisse ou du tissu glandulaire qui est activé ou inhibé par le système autonome. Le muscle cardiaque est intrinsèquement actif et est modulé par le système autonome. Les signaux contradictoires ne s'annulent pas simplement, ils altèrent la régularité de la fréquence cardiaque et peuvent provoquer des arythmies. L'hypertension et les arythmies sont des facteurs de risque de maladie cardiaque.

D'autres médicaments affectent l'une ou l'autre division du système autonome. Le système sympathique est affecté par des médicaments qui imitent les actions des molécules adrénergiques (noradrénaline et épinéphrine) et sont appelés sympathomimétiques. Des médicaments tels que la phényléphrine se lient aux récepteurs adrénergiques et stimulent les organes cibles tout comme le ferait l'activité sympathique. D'autres médicaments sont sympatholytiques car ils bloquent l'activité adrénergique et annulent l'influence sympathique sur l'organe cible. Les médicaments qui agissent sur le système parasympathique agissent également soit en améliorant le signal postganglionnaire, soit en le bloquant. Un agoniste muscarinique (ou parasympathomimétique) agit exactement comme l'ACh libérée par la fibre postganglionnaire parasympathique. Les médicaments anticholinergiques bloquent les récepteurs muscariniques, supprimant l'interaction parasympathique avec l'organe.