6.3 السرطان ودورة الخلية
أهداف التعلم
بحلول نهاية هذا القسم، ستكون قادرًا على:- شرح كيف ينجم السرطان عن انقسام الخلايا غير المنضبط
- فهم كيف أن الجينات الورمية الأولية هي جينات خلوية طبيعية تتحول، عند حدوث طفرة فيها، إلى جينات ورمية
- وصف كيفية عمل الجينات الكابتة للورم لإيقاف دورة الخلية حتى تكتمل أحداث معينة
- شرح كيف تسبب الجينات الكابتة للورم الطافرة السرطان
السرطان هو اسم جامع للعديد من الأمراض المختلفة التي تسببها آلية مشتركة: انقسام الخلايا غير المنضبط. على الرغم من التكرار والمستويات المتداخلة للتحكم في دورة الخلية، تحدث الأخطاء. إحدى العمليات الحيوية التي يراقبها آلية مراقبة نقاط تفتيش دورة الخلية هي التضاعف الصحيح لـ DNA خلال الطور S. حتى عندما تكون جميع ضوابط دورة الخلية تعمل بكامل طاقتها، فإن نسبة صغيرة من أخطاء التضاعف (الطفرات) ستنتقل إلى الخلايا الوليدة. إذا حدث أحد هذه التغيرات في تسلسل النيوكليوتيدات لـ DNA داخل جين، فإن ذلك يؤدي إلى طفرة جينية. تبدأ جميع أنواع السرطان عندما تؤدي طفرة جينية إلى إنتاج بروتين معيب يشارك في عملية تكاثر الخلية. قد يكون التغير في الخلية الناتج عن البروتين المشوه طفيفًا. ومع ذلك، حتى الأخطاء الطفيفة قد تسمح بحدوث أخطاء لاحقة بسهولة أكبر. مرارًا وتكرارًا، تنتقل الأخطاء الصغيرة غير المصححة من الخلية الأم إلى الخلايا الوليدة وتتراكم مع كل جيل من الخلايا التي تنتج المزيد من البروتينات غير الوظيفية نتيجة لتلف DNA غير المصحح. في النهاية، تتسارع وتيرة دورة الخلية مع انخفاض فعالية آليات التحكم والإصلاح. النمو غير المنضبط للخلايا الطافرة يتجاوز نمو الخلايا الطبيعية في المنطقة، ويمكن أن يؤدي إلى ورم.
الجينات الورمية الأولية
تُسمى الجينات التي تشفر لمنظمات دورة الخلية الإيجابية الجينات الورمية الأولية (proto-oncogenes). الجينات الورمية الأولية هي جينات طبيعية تتحول، عند حدوث طفرة فيها، إلى جينات ورمية (oncogenes)—وهي جينات تسبب تحول الخلية إلى خلية سرطانية. تأمل ما قد يحدث لدورة الخلية في خلية اكتسبت جينًا ورميًا حديثًا. في معظم الحالات، سيؤدي التغير في تسلسل DNA إلى بروتين أقل وظيفية (أو غير وظيفي). النتيجة ضارة للخلية ومن المرجح أن تمنع الخلية من إكمال دورة الخلية؛ ومع ذلك، لا يتضرر الكائن الحي لأن الطفرة لن تنتقل. إذا لم تتمكن الخلية من التكاثر، فإن الطفرة لا تنتشر ويكون الضرر ضئيلاً. ومع ذلك، في بعض الأحيان، تسبب طفرة جينية تغيرًا يزيد من نشاط منظم إيجابي. على سبيل المثال، طفرة تسمح بتنشيط Cdk، وهو بروتين يشارك في تنظيم دورة الخلية، قبل أوانه يمكن أن تدفع دورة الخلية لتتجاوز نقطة تفتيش قبل استيفاء جميع الشروط المطلوبة. إذا كانت الخلايا الوليدة الناتجة متضررة جدًا بحيث لا تستطيع القيام بانقسامات خلوية أخرى، فلن تنتشر الطفرة ولن يلحق أي ضرر بالكائن الحي. ومع ذلك، إذا كانت الخلايا الوليدة غير النمطية قادرة على الانقسام أكثر، فمن المرجح أن يتراكم الجيل اللاحق من الخلايا المزيد من الطفرات، وبعضها قد يكون في جينات إضافية تنظم دورة الخلية.
مثال Cdk هو واحد فقط من العديد من الجينات التي تعتبر جينات ورمية أولية. بالإضافة إلى بروتينات تنظيم دورة الخلية، يمكن تغيير أي بروتين يؤثر على الدورة بطريقة تتجاوز نقاط تفتيش دورة الخلية. بمجرد أن يتم تغيير الجين الورمي الأولي بحيث يكون هناك زيادة في معدل دورة الخلية، فإنه يُسمى حينئذٍ جينًا ورميًا.
الجينات الكابتة للورم
مثل الجينات الورمية الأولية، تم اكتشاف العديد من بروتينات تنظيم دورة الخلية السلبية في الخلايا التي أصبحت سرطانية. الجينات الكابتة للورم (Tumor suppressor genes) هي جينات تشفر لبروتينات المنظمات السلبية، وهي نوع من المنظمات التي—عند تنشيطها—يمكن أن تمنع الخلية من الخضوع لانقسام غير منضبط. الوظيفة الجماعية لبروتينات الجينات الكابتة للورم الأكثر فهمًا، وهي بروتين الورم الأرومي الشبكي (RB1)، وp53، وp21، هي وضع حاجز أمام تقدم دورة الخلية حتى تكتمل أحداث معينة. قد لا تتمكن الخلية التي تحمل شكلاً متحورًا من منظم سلبي من إيقاف دورة الخلية إذا كانت هناك مشكلة.
تم تحديد جينات p53 الطافرة في أكثر من نصف جميع الخلايا الورمية البشرية. هذا الاكتشاف ليس مفاجئًا في ضوء الأدوار المتعددة التي يلعبها بروتين p53 عند نقطة تفتيش G1. ينشط بروتين p53 جينات أخرى توقف دورة الخلية (مما يتيح وقتًا لإصلاح DNA)، وينشط جينات تشارك منتجاتها في إصلاح DNA، أو ينشط جينات تبدأ موت الخلية عندما لا يمكن إصلاح تلف DNA. يمكن أن يؤدي جين p53 التالف إلى تصرف الخلية كما لو لم تكن هناك طفرات (شكل 6.8). هذا يسمح للخلايا بالانقسام، ونشر الطفرة في الخلايا الوليدة والسماح بتراكم طفرات جديدة. بالإضافة إلى ذلك، فإن النسخة التالفة من p53 الموجودة في الخلايا السرطانية لا يمكنها تحفيز موت الخلية.
رابط للتعلم
انتقل إلى هذا الموقع لمشاهدة رسوم متحركة توضح كيف ينجم السرطان عن أخطاء في دورة الخلية.
بما أن السرطان يُعرّف بالنمو الخلوي غير المنضبط، فإن علاجات السرطان تهدف إلى تعطيل دورة الخلية. تضمن أحد العلاجات الأولى حمض الفوليك، وهي مادة اكتشفتها لوسي ويلز (Lucy Wills) أثناء بحثها عن فقر الدم الحملي (اضطراب الدم). أظهر العديد من العلماء أن تثبيط امتصاص حمض الفوليك بواسطة الخلايا السرطانية أدى إلى تقليل النمو. حددت جين سي. رايت (Jane C. Wright) الدواء المعروف الآن باسم الميثوتريكسات كعلاج فعال لسرطانات الثدي والجلد. تم تطبيق نفس الدواء على أنواع أخرى من السرطانات، مثل سرطانات المشيمة والرحم والرئة. يُعرف الميثوتريكسات بأنه أول دواء للعلاج الكيميائي، وقد أرسى العمل الإضافي لرايت (Wright) لوضع بروتوكولات وجرعات—لزيادة التأثير وإدارة الآثار الجانبية على حد سواء—الأساس لعلاجات العلاج الكيميائي المعاصرة.