المسارات الأيضية

لننظر في أيض السكر. هذا مثال كلاسيكي لواحدة من العديد من العمليات الخلوية التي تستخدم الطاقة وتنتجها. تستهلك الكائنات الحية السكريات كمصدر رئيسي للطاقة، لأن جزيئات السكر تحتوي على قدر كبير من الطاقة المخزنة داخل روابطها. في الغالب، تنتج الكائنات الحية التي تقوم بالتمثيل الضوئي مثل النباتات هذه السكريات. خلال عملية التمثيل الضوئي، تستخدم النباتات الطاقة (التي تأتي في الأصل من ضوء الشمس) لتحويل غاز ثاني أكسيد الكربون (CO₂) إلى جزيئات سكر (مثل الجلوكوز: C₆H₁₂O₆). تستهلك ثاني أكسيد الكربون وتنتج الأكسجين كمنتج ثانوي. يمكن تلخيص هذا التفاعل على النحو التالي:

نظرًا لأن هذه العملية تتضمن تخليق جزيء مخزن للطاقة، فإنها تتطلب مدخلات طاقة للمضي قدمًا. خلال التفاعلات الضوئية لعملية التمثيل الضوئي، يتم توفير الطاقة بواسطة جزيء يسمى أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وهو العملة الأساسية للطاقة لجميع الخلايا. تمامًا كما يستخدم الدولار كعملة لشراء السلع، تستخدم الخلايا جزيئات ATP كعملة طاقة لأداء العمل الفوري. في المقابل، تستهلك جزيئات تخزين الطاقة مثل الجلوكوز فقط ليتم تكسيرها واستخدام طاقتها. يمكن تلخيص التفاعل الذي يحصد طاقة جزيء السكر في الخلايا التي تتطلب الأكسجين للبقاء على قيد الحياة بالتفاعل العكسي لعملية التمثيل الضوئي. في هذا التفاعل، يستهلك الأكسجين ويطلق ثاني أكسيد الكربون كمنتج ثانوي. يمكن تلخيص التفاعل على النحو التالي:

كلا هذين التفاعلين يتضمنان العديد من الخطوات.

توضح عمليتا صنع جزيئات السكر وتكسيرها مثالين للمسارات الأيضية. المسار الأيضي هو سلسلة من التفاعلات الكيميائية التي تأخذ جزيئًا بادئًا وتعدله، خطوة بخطوة، عبر سلسلة من المركبات الأيضية الوسيطة، لتنتج في النهاية منتجًا نهائيًا. في مثال أيض السكر، قام المسار الأيضي الأول بتخليق السكر من جزيئات أصغر، وقام المسار الآخر بتكسير السكر إلى جزيئات أصغر. تُعرف هاتان العمليتان المتعارضتان—الأولى تتطلب طاقة والثانية تنتج طاقة—باسم المسارات البنائية (anabolic) (بناء البوليمرات) والمسارات الهدمية (catabolic) (تكسير البوليمرات إلى مونومراتها)، على التوالي. وبالتالي، يتكون الأيض من التخليق (البناء) والتحلل (الهدم) (شكل 4.3).

من المهم معرفة أن التفاعلات الكيميائية للمسارات الأيضية لا تحدث من تلقاء نفسها. يتم تسهيل كل خطوة تفاعل، أو تحفيزها، بواسطة بروتين يسمى الإنزيم. الإنزيمات مهمة لتحفيز جميع أنواع التفاعلات البيولوجية—تلك التي تتطلب طاقة وكذلك تلك التي تطلق الطاقة.

شكل 4.3 المسارات الهدمية هي تلك التي تولد الطاقة عن طريق تكسير الجزيئات الأكبر. المسارات البنائية هي تلك التي تتطلب طاقة لتخليق جزيئات أكبر. كلا النوعين من المسارات ضروريان للحفاظ على توازن طاقة الخلية.

الطاقة

تشير الديناميكا الحرارية (Thermodynamics) إلى دراسة الطاقة وانتقال الطاقة الذي يشمل المادة الفيزيائية. تسمى المادة ذات الصلة بحالة معينة من نقل الطاقة نظامًا، وكل ما هو خارج هذه المادة يسمى المحيط. على سبيل المثال، عند تسخين وعاء من الماء على الموقد، يشمل النظام الموقد والوعاء والماء. تنتقل الطاقة داخل النظام (بين الموقد والوعاء والماء). هناك نوعان من الأنظمة: مفتوحة ومغلقة. في النظام المفتوح، يمكن تبادل الطاقة مع محيطه. نظام الموقد مفتوح لأن الحرارة يمكن أن تفقد في الهواء. لا يمكن للنظام المغلق تبادل الطاقة مع محيطه.

الكائنات البيولوجية هي أنظمة مفتوحة. يتم تبادل الطاقة بينها وبين محيطها حيث تستخدم الطاقة من الشمس لأداء التمثيل الضوئي أو تستهلك جزيئات تخزين الطاقة وتطلق الطاقة إلى البيئة عن طريق أداء العمل وإطلاق الحرارة. مثل كل الأشياء في العالم المادي، تخضع الطاقة لقوانين فيزيائية. تحكم قوانين الديناميكا الحرارية نقل الطاقة في جميع الأنظمة في الكون وفيما بينها.

بشكل عام، تُعرّف الطاقة بأنها القدرة على بذل شغل، أو إحداث نوع من التغيير. توجد الطاقة بأشكال مختلفة. على سبيل المثال، الطاقة الكهربائية، والطاقة الضوئية، والطاقة الحرارية كلها أنواع مختلفة من الطاقة. لتقدير طريقة تدفق الطاقة إلى الأنظمة البيولوجية وخارجها، من المهم فهم اثنين من القوانين الفيزيائية التي تحكم الطاقة.

الديناميكا الحرارية

ينص القانون الأول للديناميكا الحرارية على أن الكمية الكلية للطاقة في الكون ثابتة ومحفوظة. بعبارة أخرى، كان هناك دائمًا، وسيبقى دائمًا، نفس القدر من الطاقة في الكون. توجد الطاقة بأشكال مختلفة عديدة. وفقًا للقانون الأول للديناميكا الحرارية، قد تنتقل الطاقة من مكان إلى آخر أو تتحول إلى أشكال مختلفة، ولكن لا يمكن إنشاؤها أو تدميرها. تحدث عمليات نقل وتحويل الطاقة حولنا طوال الوقت. تحول المصابيح الكهربائية الطاقة الكهربائية إلى طاقة ضوئية وحرارية. تحول مواقد الغاز الطاقة الكيميائية من الغاز الطبيعي إلى طاقة حرارية. تقوم النباتات بواحدة من أكثر تحولات الطاقة فائدة بيولوجيًا على الأرض: تحويل طاقة ضوء الشمس إلى طاقة كيميائية مخزنة داخل الجزيئات العضوية (شكل 4.2). تظهر بعض الأمثلة على تحولات الطاقة في شكل 4.4.

التحدي لجميع الكائنات الحية هو الحصول على الطاقة من محيطها بأشكال يمكنها نقلها أو تحويلها إلى طاقة قابلة للاستخدام لأداء العمل. لقد تطورت الخلايا الحية لمواجهة هذا التحدي. يتم نقل الطاقة الكيميائية المخزنة داخل الجزيئات العضوية مثل السكريات والدهون وتحويلها عبر سلسلة من التفاعلات الكيميائية الخلوية إلى طاقة داخل جزيئات ATP. الطاقة في جزيئات ATP سهلة الوصول لأداء العمل. تشمل أمثلة أنواع العمل التي تحتاج الخلايا إلى القيام بها بناء الجزيئات المعقدة، ونقل المواد، وتزويد حركة الأهداب أو الأسواط بالطاقة، وتقلص الألياف العضلية لإحداث الحركة.

شكل 4.4 تُظهر بعض الأمثلة على نقل الطاقة وتحويلها من نظام إلى آخر ومن شكل إلى آخر. يوفر الطعام الذي نستهلكه لخلايانا الطاقة اللازمة لأداء وظائف الجسم، تمامًا كما توفر الطاقة الضوئية للنباتات الوسائل اللازمة لإنشاء الطاقة الكيميائية التي تحتاجها. (مصدر "الآيس كريم": تعديل لعمل D. Sharon Pruitt؛ مصدر "الأطفال": تعديل لعمل Max من Providence؛ مصدر "الورقة": تعديل لعمل Cory Zanker)

قد تبدو المهام الأساسية للخلية الحية في الحصول على الطاقة وتحويلها واستخدامها لأداء العمل بسيطة. ومع ذلك، يوضح القانون الثاني للديناميكا الحرارية سبب صعوبة هذه المهام أكثر مما تبدو عليه. جميع عمليات نقل وتحويل الطاقة ليست فعالة تمامًا أبدًا. في كل عملية نقل للطاقة، يتم فقدان كمية معينة من الطاقة في شكل غير قابل للاستخدام. في معظم الحالات، يكون هذا الشكل هو الطاقة الحرارية. من الناحية الديناميكية الحرارية، تُعرّف الطاقة الحرارية (heat energy) بأنها الطاقة المنقولة من نظام إلى آخر والتي لا تمثل شغلًا. على سبيل المثال، عندما يتم تشغيل مصباح كهربائي، يتم فقدان بعض الطاقة التي تتحول من طاقة كهربائية إلى طاقة ضوئية كطاقة حرارية. وبالمثل، يتم فقدان بعض الطاقة كطاقة حرارية أثناء التفاعلات الأيضية الخلوية.

مفهوم مهم في الأنظمة الفيزيائية هو مفهوم النظام والفوضى. كلما زادت الطاقة التي يفقدها النظام إلى محيطه، قل ترتيب النظام وزادت عشوائيته. يشير العلماء إلى مقياس العشوائية أو الفوضى داخل النظام باسم الإنتروبيا. الإنتروبيا العالية تعني فوضى عالية وطاقة منخفضة. للجزيئات والتفاعلات الكيميائية أيضًا إنتروبيا متغيرة. على سبيل المثال، تزداد الإنتروبيا عندما تنتشر الجزيئات ذات التركيز العالي في مكان واحد. ينص القانون الثاني للديناميكا الحرارية على أن الطاقة ستفقد دائمًا كحرارة في عمليات نقل أو تحويل الطاقة.

الكائنات الحية منظمة للغاية، وتتطلب مدخلات طاقة ثابتة للحفاظ عليها في حالة منخفضة الإنتروبيا.

الطاقة الكامنة والحركية

عندما يكون جسم ما في حالة حركة، توجد طاقة مرتبطة بهذا الجسم. فكر في كرة الهدم. حتى كرة الهدم البطيئة الحركة يمكن أن تلحق قدرًا كبيرًا من الضرر بالأجسام الأخرى. تسمى الطاقة المرتبطة بالأجسام المتحركة الطاقة الحركية (kinetic energy) (شكل 4.5). الرصاصة السريعة، والشخص الذي يمشي، والحركة السريعة للجزيئات في الهواء (التي تنتج الحرارة) كلها تمتلك طاقة حركية.

ماذا لو تم رفع كرة الهدم الساكنة نفسها طابقين فوق الأرض برافعة؟ إذا كانت كرة الهدم المعلقة غير متحركة، فهل توجد طاقة مرتبطة بها؟ الإجابة هي نعم. الطاقة التي كانت مطلوبة لرفع كرة الهدم لم تختفِ، بل أصبحت مخزنة في كرة الهدم بحكم موقعها وقوة الجاذبية المؤثرة عليها. يسمى هذا النوع من الطاقة الطاقة الكامنة (potential energy) (شكل 4.5). إذا سقطت الكرة، ستتحول الطاقة الكامنة إلى طاقة حركية حتى تستنفد كل الطاقة الكامنة عندما تستقر الكرة على الأرض. تتأرجح كرات الهدم أيضًا مثل البندول؛ خلال التأرجح، هناك تغيير مستمر من الطاقة الكامنة (الأعلى عند قمة التأرجح) إلى الطاقة الحركية (الأعلى عند قاع التأرجح). تشمل الأمثلة الأخرى للطاقة الكامنة طاقة الماء المحتجز خلف سد أو شخص على وشك القفز بالمظلة من طائرة.

شكل 4.5 الماء الساكن يمتلك طاقة كامنة؛ الماء المتحرك، كما هو الحال في الشلال أو النهر سريع التدفق، يمتلك طاقة حركية. (مصدر "السد": تعديل لعمل "Pascal"/Flickr؛ مصدر "الشلال": تعديل لعمل Frank Gualtieri)

لا ترتبط الطاقة الكامنة بموقع المادة فحسب، بل ترتبط أيضًا ببنية المادة. حتى الزنبرك على الأرض يمتلك طاقة كامنة إذا كان مضغوطًا؛ وكذلك الشريط المطاطي المشدود. على المستوى الجزيئي، توجد الروابط التي تربط ذرات الجزيئات معًا في بنية معينة تمتلك طاقة كامنة. تذكر أن المسارات الخلوية البنائية تتطلب طاقة لتخليق جزيئات معقدة من جزيئات أبسط، وتطلق المسارات الهدمية الطاقة عند تكسير الجزيئات المعقدة. حقيقة أن الطاقة يمكن أن تطلق عن طريق تكسير روابط كيميائية معينة تعني أن تلك الروابط تمتلك طاقة كامنة. في الواقع، هناك طاقة كامنة مخزنة داخل روابط جميع جزيئات الطعام التي نأكلها، والتي يتم تسخيرها في النهاية للاستخدام. هذا لأن هذه الروابط يمكن أن تطلق الطاقة عند تكسيرها. يسمى نوع الطاقة الكامنة الموجودة داخل الروابط الكيميائية، والتي تطلق عند تكسير تلك الروابط، الطاقة الكيميائية. الطاقة الكيميائية مسؤولة عن تزويد الخلايا الحية بالطاقة من الطعام. يحدث إطلاق الطاقة عند تكسير الروابط الجزيئية داخل جزيئات الطعام.

الطاقة الحرة وطاقة التنشيط

بعد معرفة أن التفاعلات الكيميائية تطلق الطاقة عند تكسير الروابط المخزنة للطاقة، يطرح سؤال مهم تالٍ: كيف يتم قياس الطاقة المرتبطة بهذه التفاعلات الكيميائية والتعبير عنها؟ كيف يمكن مقارنة الطاقة المنبعثة من تفاعل ما بتفاعل آخر؟ يستخدم قياس الطاقة الحرة لتحديد كمية هذه التحولات الطاقية. تذكر أنه وفقًا للقانون الثاني للديناميكا الحرارية، تتضمن جميع تحولات الطاقة فقدان كمية معينة من الطاقة في شكل غير قابل للاستخدام مثل الحرارة. تشير الطاقة الحرة تحديدًا إلى الطاقة المرتبطة بتفاعل كيميائي والمتاحة بعد احتساب الخسائر. بعبارة أخرى، الطاقة الحرة هي طاقة قابلة للاستخدام، أو طاقة متاحة لأداء العمل.

إذا تم إطلاق الطاقة أثناء تفاعل كيميائي، فإن التغير في الطاقة الحرة، المشار إليه بـ ∆G (دلتا G)، سيكون رقمًا سالبًا. يعني التغير السلبي في الطاقة الحرة أيضًا أن نواتج التفاعل لديها طاقة حرة أقل من المتفاعلات، لأنها تطلق بعض الطاقة الحرة أثناء التفاعل. تسمى التفاعلات التي لها تغير سلبي في الطاقة الحرة وبالتالي تطلق طاقة حرة التفاعلات الطاردة للطاقة (exergonic reactions). فكر: طاردة تعني أن الطاقة تخرج من النظام. تُعرف هذه التفاعلات أيضًا بالتفاعلات التلقائية، ونواتجها تحتوي على طاقة مخزنة أقل من المتفاعلات. يجب التمييز المهم بين مصطلح تلقائي وفكرة حدوث تفاعل كيميائي على الفور. على عكس الاستخدام اليومي للمصطلح، فإن التفاعل التلقائي ليس تفاعلًا يحدث فجأة أو بسرعة. صدأ الحديد هو مثال على تفاعل تلقائي يحدث ببطء، شيئًا فشيئًا، مع مرور الوقت.

إذا امتص تفاعل كيميائي الطاقة بدلاً من إطلاقها بشكل عام، فإن ∆G لهذا التفاعل سيكون قيمة موجبة. في هذه الحالة، تحتوي النواتج على طاقة حرة أكبر من المتفاعلات. وبالتالي، يمكن اعتبار نواتج هذه التفاعلات جزيئات مخزنة للطاقة. تسمى هذه التفاعلات الكيميائية التفاعلات الماصة للطاقة (endergonic reactions) وهي غير تلقائية. لن يحدث تفاعل ماص للطاقة من تلقاء نفسه دون إضافة طاقة حرة.

ربط بصري

شكل 4.6 تُظهر بعض الأمثلة على العمليات الماصة للطاقة (التي تتطلب طاقة) والعمليات الطاردة للطاقة (التي تطلق طاقة). (مصدر أ: تعديل لعمل Natalie Maynor؛ مصدر ب: تعديل لعمل USDA؛ مصدر ج: تعديل لعمل Cory Zanker؛ مصدر د: تعديل لعمل Harry Malsch)

انظر إلى كل عملية من العمليات الموضحة وقرر ما إذا كانت ماصة للطاقة أم طاردة للطاقة.

هناك مفهوم آخر مهم يجب أخذه في الاعتبار فيما يتعلق بالتفاعلات الماصة للطاقة والتفاعلات الطاردة للطاقة. تتطلب التفاعلات الطاردة للطاقة كمية صغيرة من مدخلات الطاقة للبدء، قبل أن تتمكن من المضي قدمًا في خطواتها التي تطلق الطاقة. هذه التفاعلات تطلق صافي طاقة، ولكنها لا تزال تتطلب بعض مدخلات الطاقة في البداية. تسمى هذه الكمية الصغيرة من مدخلات الطاقة الضرورية لحدوث جميع التفاعلات الكيميائية طاقة التنشيط (activation energy).

الإنزيمات

تسمى المادة التي تساعد على حدوث تفاعل كيميائي بالمحفز، وتسمى الجزيئات التي تحفز التفاعلات الكيميائية الحيوية الإنزيمات (enzymes). معظم الإنزيمات هي بروتينات وتؤدي المهمة الحاسمة المتمثلة في خفض طاقات التنشيط للتفاعلات الكيميائية داخل الخلية. تحدث معظم التفاعلات الحاسمة للخلية الحية ببطء شديد في درجات الحرارة العادية لكي تكون ذات فائدة للخلية. بدون الإنزيمات لتسريع هذه التفاعلات، لا يمكن للحياة أن تستمر. تقوم الإنزيمات بذلك عن طريق الارتباط بالجزيئات المتفاعلة وحملها بطريقة تجعل عمليات كسر وتكوين الروابط الكيميائية تحدث بسهولة أكبر. من المهم أن نتذكر أن الإنزيمات لا تغير ما إذا كان التفاعل طاردًا للطاقة (تلقائيًا) أو ماصًا للطاقة. هذا لأنها لا تغير الطاقة الحرة للمتفاعلات أو النواتج. إنها فقط تقلل من طاقة التنشيط المطلوبة لكي يمضي التفاعل قدمًا (شكل 4.7). بالإضافة إلى ذلك، لا يتغير الإنزيم نفسه بفعل التفاعل الذي يحفزه. بمجرد تحفيز تفاعل واحد، يصبح الإنزيم قادرًا على المشاركة في تفاعلات أخرى.

شكل 4.7 تقلل الإنزيمات من طاقة تنشيط التفاعل ولكنها لا تغير الطاقة الحرة للتفاعل.

تسمى المتفاعلات الكيميائية التي يرتبط بها الإنزيم ركائز (substrates) الإنزيم. قد تكون هناك ركيزة واحدة أو أكثر، اعتمادًا على التفاعل الكيميائي المحدد. في بعض التفاعلات، يتم تكسير ركيزة متفاعلة واحدة إلى عدة نواتج. في تفاعلات أخرى، قد تتحد ركيزتان لتكوين جزيء أكبر. قد تدخل ركيزتان أيضًا في تفاعل وتتغير كلتاهما، لكنهما تغادران التفاعل كناتجين. يسمى الموقع داخل الإنزيم حيث ترتبط الركيزة الموقع الفعّال (active site) للإنزيم. الموقع الفعال هو حيث يحدث "العمل". نظرًا لأن الإنزيمات بروتينات، فهناك تركيبة فريدة من السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية داخل الموقع الفعال. تتميز كل سلسلة جانبية بخصائص مختلفة. يمكن أن تكون كبيرة أو صغيرة، حمضية ضعيفة أو قاعدية، محبة للماء أو كارهة للماء، مشحونة إيجابًا أو سلبًا، أو محايدة. تخلق التركيبة الفريدة للسلاسل الجانبية بيئة كيميائية محددة جدًا داخل الموقع الفعال. هذه البيئة المحددة مناسبة للارتباط بركيزة كيميائية محددة واحدة (أو ركائز).

تخضع المواقع الفعالة لتأثيرات البيئة المحلية. تزيد درجة حرارة البيئة بشكل عام من معدلات التفاعل، سواء كانت محفزة بالإنزيمات أم لا. ومع ذلك، فإن درجات الحرارة خارج النطاق الأمثل تقلل من معدل تحفيز الإنزيم للتفاعل. ستؤدي درجات الحرارة المرتفعة في النهاية إلى تمسخ الإنزيمات، وهو تغيير لا رجعة فيه في الشكل ثلاثي الأبعاد وبالتالي وظيفة الإنزيم. الإنزيمات مناسبة أيضًا للعمل بشكل أفضل ضمن نطاق معين من الأس الهيدروجيني وتركيز الملح، وكما هو الحال مع درجة الحرارة، يمكن أن تتسبب درجات الحموضة وتركيزات الملح القصوى في تمسخ الإنزيمات.

لسنوات عديدة، اعتقد العلماء أن ارتباط الإنزيم بالركيزة يحدث بطريقة بسيطة "القفل والمفتاح". أكد هذا النموذج أن الإنزيم والركيزة يتناسبان تمامًا في خطوة واحدة فورية. ومع ذلك، تدعم الأبحاث الحالية نموذجًا يسمى التوافق المستحث (شكل 4.8). يوسع نموذج التوافق المستحث نموذج القفل والمفتاح من خلال وصف ارتباط أكثر ديناميكية بين الإنزيم والركيزة. عندما يتحد الإنزيم والركيزة، يتسبب تفاعلهما في تحول طفيف في بنية الإنزيم يشكل ترتيبًا مثاليًا للارتباط بين الإنزيم والركيزة.

عندما يرتبط الإنزيم بركيزته، يتكون معقد الإنزيم-الركيزة. يقلل هذا المعقد من طاقة تنشيط التفاعل ويعزز تقدمه السريع بواحدة من عدة طرق ممكنة. على مستوى أساسي، تعزز الإنزيمات التفاعلات الكيميائية التي تتضمن أكثر من ركيزة واحدة عن طريق جمع الركائز معًا في اتجاه أمثل للتفاعل. طريقة أخرى تعزز بها الإنزيمات تفاعل ركائزها هي عن طريق إنشاء بيئة مثالية داخل الموقع الفعال لحدوث التفاعل. تخلق الخصائص الكيميائية التي تنشأ من الترتيب الخاص لمجموعات R للأحماض الأمينية داخل الموقع الفعال البيئة المثالية لتفاعل الركائز المحددة للإنزيم.

يمكن لمعقد الإنزيم-الركيزة أيضًا أن يقلل من طاقة التنشيط عن طريق إضعاف بنية الرابطة بحيث يصبح كسرها أسهل. أخيرًا، يمكن للإنزيمات أيضًا أن تقلل من طاقات التنشيط عن طريق المشاركة في التفاعل الكيميائي نفسه. في هذه الحالات، من المهم أن نتذكر أن الإنزيم سيعود دائمًا إلى حالته الأصلية عند اكتمال التفاعل. إحدى الخصائص المميزة للإنزيمات هي أنها تظل في النهاية دون تغيير بفعل التفاعلات التي تحفزها. بعد أن يحفز الإنزيم تفاعلًا، يطلق نواتجه ويمكنه تحفيز تفاعل جديد.

شكل 4.8 نموذج التوافق المستحث هو تعديل لنموذج القفل والمفتاح ويوضح كيف تخضع الإنزيمات والركائز لتعديلات ديناميكية خلال الحالة الانتقالية لزيادة ألفة الركيزة للموقع الفعال.

يبدو من المثالي أن يكون هناك سيناريو توجد فيه جميع إنزيمات الكائن الحي بوفرة وتعمل على النحو الأمثل في جميع الظروف الخلوية، في جميع الخلايا، في جميع الأوقات. ومع ذلك، تضمن مجموعة متنوعة من الآليات عدم حدوث ذلك. تتغير الاحتياجات والظروف الخلوية باستمرار من خلية إلى أخرى، وتتغير داخل الخلايا الفردية بمرور الوقت. تختلف الإنزيمات المطلوبة لخلايا المعدة عن تلك الموجودة في خلايا تخزين الدهون، وخلايا الجلد، وخلايا الدم، والخلايا العصبية. علاوة على ذلك، تعمل خلية الجهاز الهضمي بجهد أكبر بكثير لمعالجة وتكسير المغذيات خلال الفترة التي تلي الوجبة مباشرة مقارنة بالعديد من الساعات بعد الوجبة. ومع تغير هذه المتطلبات والظروف الخلوية، يجب أن تتغير أيضًا كميات ووظائف الإنزيمات المختلفة.

نظرًا لأن معدلات التفاعلات الكيميائية الحيوية يتم التحكم فيها بواسطة طاقة التنشيط، وتقوم الإنزيمات بخفض وتحديد طاقات التنشيط للتفاعلات الكيميائية، فإن الكميات النسبية وعمل الإنزيمات المتنوعة داخل الخلية تحدد في النهاية التفاعلات التي ستحدث وبأي معدلات. يتم التحكم في هذا التحديد بإحكام في الخلايا. في بيئات خلوية معينة، يتم التحكم في نشاط الإنزيم جزئيًا بواسطة عوامل بيئية مثل الأس الهيدروجيني ودرجة الحرارة وتركيز الملح، وفي بعض الحالات، العوامل المساعدة أو الإنزيمات المساعدة.

يمكن أيضًا تنظيم الإنزيمات بطرق تعزز أو تقلل من نشاط الإنزيم. هناك العديد من أنواع الجزيئات التي تثبط أو تعزز وظيفة الإنزيم، وآليات مختلفة تفعل بها ذلك. في بعض حالات تثبيط الإنزيم، يكون جزيء المثبط مشابهًا بما يكفي للركيزة بحيث يمكنه الارتباط بالموقع الفعال ببساطة لمنع الركيزة من الارتباط. عندما يحدث هذا، يتم تثبيط الإنزيم من خلال التثبيط التنافسي (competitive inhibition)، لأن جزيء المثبط يتنافس مع الركيزة على الارتباط بالموقع الفعال.

من ناحية أخرى، في التثبيط غير التنافسي (noncompetitive inhibition)، يرتبط جزيء المثبط بالإنزيم في موقع آخر غير الموقع الفعال، يسمى الموقع التفارغي، ولكنه لا يزال ينجح في منع ارتباط الركيزة بالموقع الفعال. ترتبط بعض جزيئات المثبط بالإنزيمات في موقع يؤدي ارتباطها فيه إلى تغيير شكلي يقلل من نشاط الإنزيم حيث لم يعد يحفز تحويل الركيزة إلى ناتج بفعالية. يسمى هذا النوع من التثبيط التثبيط التفارغي (allosteric inhibition) (شكل 4.9). تتكون معظم الإنزيمات المنظمة تفارغيًا من أكثر من عديد ببتيد واحد، مما يعني أنها تحتوي على أكثر من وحدة بروتينية فرعية واحدة. عندما يرتبط مثبط تفارغي بمنطقة على الإنزيم، تتغير جميع المواقع الفعالة على الوحدات الفرعية للبروتين قليلاً بحيث ترتبط بركائزها بكفاءة أقل. هناك منشطات تفارغية بالإضافة إلى مثبطات. ترتبط المنشطات التفارغية بمواقع على الإنزيم بعيدًا عن الموقع الفعال، مما يؤدي إلى تغيير شكلي يزيد من ألفة الموقع (المواقع) الفعالة للإنزيم لركيزته (ركائزها) (شكل 4.9).

شكل 4.9 يعمل التثبيط التفارغي عن طريق إحداث تغيير شكلي غير مباشر للموقع الفعال بحيث لا تتناسب الركيزة معه. في المقابل، في التنشيط التفارغي، يقوم الجزيء المنشط بتعديل شكل الموقع الفعال للسماح بتناسب أفضل للركيزة.

ربط بالمسار المهني

مطور الأدوية الصيدلانية

شكل 4.10 هل تساءلت يومًا كيف يتم تطوير الأدوية الصيدلانية؟ (المصدر: ديبورا أوستن)

الإنزيمات هي مكونات رئيسية للمسارات الأيضية. فهم كيفية عمل الإنزيمات وكيفية تنظيمها هي مبادئ أساسية وراء تطوير العديد من الأدوية الصيدلانية الموجودة في السوق اليوم. يتعاون علماء الأحياء العاملون في هذا المجال مع علماء آخرين لتصميم الأدوية (شكل 4.10).

لنتأمل الستاتينات على سبيل المثال—الستاتينات هو الاسم الذي يطلق على فئة واحدة من الأدوية التي يمكن أن تقلل مستويات الكوليسترول. هذه المركبات هي مثبطات لإنزيم HMG-CoA reductase، وهو الإنزيم الذي يصنع الكوليسترول من الدهون في الجسم. عن طريق تثبيط هذا الإنزيم، يمكن تقليل مستوى الكوليسترول المصنع في الجسم. وبالمثل، فإن الأسيتامينوفين، الذي يسوق بشكل شائع تحت الاسم التجاري Tylenol، هو مثبط لإنزيم cyclooxygenase. بينما يستخدم لتوفير الراحة من الحمى والالتهاب (الألم)، فإن آلية عمله لا تزال غير مفهومة تمامًا.

كيف يتم اكتشاف الأدوية؟ أحد أكبر التحديات في اكتشاف الأدوية هو تحديد هدف الدواء. هدف الدواء هو جزيء هو حرفياً هدف الدواء. في حالة الستاتينات، فإن HMG-CoA reductase هو هدف الدواء. يتم تحديد أهداف الدواء من خلال بحث مضنٍ في المختبر. تحديد الهدف وحده لا يكفي؛ يحتاج العلماء أيضًا إلى معرفة كيفية عمل الهدف داخل الخلية والتفاعلات التي تسوء في حالة المرض. بمجرد تحديد الهدف والمسار، تبدأ عملية تصميم الدواء الفعلية. في هذه المرحلة، يعمل الكيميائيون وعلماء الأحياء معًا لتصميم وتخليق جزيئات يمكنها منع أو تنشيط تفاعل معين. ومع ذلك، هذه ليست سوى البداية: إذا ومتى نجح نموذج أولي للدواء في أداء وظيفته، فإنه يخضع للعديد من الاختبارات من تجارب مخبريًا (in vitro) إلى التجارب السريرية قبل أن يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لطرحه في السوق.

لا تعمل العديد من الإنزيمات على النحو الأمثل، أو لا تعمل على الإطلاق، إلا إذا ارتبطت بجزيئات مساعدة أخرى غير بروتينية محددة. قد ترتبط إما مؤقتًا من خلال روابط أيونية أو هيدروجينية، أو بشكل دائم من خلال روابط تساهمية أقوى. يعزز الارتباط بهذه الجزيئات الشكل والوظيفة الأمثل لإنزيماتها المعنية. مثالان على هذه الأنواع من الجزيئات المساعدة هما العوامل المساعدة والإنزيمات المساعدة. العوامل المساعدة هي أيونات غير عضوية مثل أيونات الحديد والمغنيسيوم. الإنزيمات المساعدة هي جزيئات مساعدة عضوية، تلك التي لها بنية ذرية أساسية مكونة من الكربون والهيدروجين. مثل الإنزيمات، تشارك هذه الجزيئات في التفاعلات دون أن تتغير هي نفسها ويتم إعادة تدويرها وإعادة استخدامها في النهاية. الفيتامينات هي مصدر الإنزيمات المساعدة. بعض الفيتامينات هي سلائف للإنزيمات المساعدة والبعض الآخر يعمل مباشرة كإنزيمات مساعدة. فيتامين C هو إنزيم مساعد مباشر للعديد من الإنزيمات التي تشارك في بناء النسيج الضام المهم، الكولاجين. لذلك، يتم تنظيم وظيفة الإنزيم، جزئيًا، بوفرة العوامل المساعدة والإنزيمات المساعدة المختلفة، والتي قد يتم توفيرها عن طريق نظام غذائي للكائن الحي أو، في بعض الحالات، يتم إنتاجها بواسطة الكائن الحي.

التثبيط بالتغذية الراجعة في المسارات الأيضية

يمكن للجزيئات تنظيم وظيفة الإنزيم بعدة طرق. يبقى السؤال الرئيسي، ومع ذلك: ما هي هذه الجزيئات ومن أين تأتي؟ بعضها عوامل مساعدة وإنزيمات مساعدة، كما تعلمت. ما هي الجزيئات الأخرى في الخلية التي توفر التنظيم الإنزيمي مثل التعديل التفارغي، والتثبيط التنافسي وغير التنافسي؟ ربما تكون المصادر الأكثر صلة بالجزيئات التنظيمية، فيما يتعلق بالأيض الخلوي الإنزيمي، هي نواتج التفاعلات الأيضية الخلوية نفسها. بطريقة فعالة وأنيقة للغاية، تطورت الخلايا لاستخدام نواتج تفاعلاتها الخاصة للتثبيط بالتغذية الراجعة لنشاط الإنزيم. يتضمن التثبيط بالتغذية الراجعة (Feedback inhibition) استخدام ناتج التفاعل لتنظيم إنتاجه الإضافي (شكل 4.11). تستجيب الخلية لوفرة النواتج عن طريق إبطاء الإنتاج خلال التفاعلات البنائية أو الهدمية. قد تثبط نواتج التفاعل هذه الإنزيمات التي حفزت إنتاجها من خلال الآليات الموصوفة أعلاه.

شكل 4.11 المسارات الأيضية هي سلسلة من التفاعلات التي تحفزها إنزيمات متعددة. التثبيط بالتغذية الراجعة، حيث يثبط المنتج النهائي للمسار عملية سابقة، هو آلية تنظيمية مهمة في الخلايا.

يتم التحكم في إنتاج كل من الأحماض الأمينية والنيوكليوتيدات من خلال التثبيط بالتغذية الراجعة. بالإضافة إلى ذلك، يعتبر ATP منظمًا تفارغيًا لبعض الإنزيمات المشاركة في التكسير الهدمي للسكر، وهي العملية التي تنتج ATP. وبهذه الطريقة، عندما يكون ATP متوفرًا بكثرة، يمكن للخلية منع إنتاج ATP. من ناحية أخرى، يعمل ADP كمنظم تفارغي إيجابي (منشط تفارغي) لبعض الإنزيمات نفسها التي يثبطها ATP. وبالتالي، عندما تكون مستويات ADP النسبية عالية مقارنة بـ ATP، يتم تحفيز الخلية لإنتاج المزيد من ATP من خلال هدم السكر.